六發頂刊！IF=27.7，首次揭示GP73調控肝臟外泌體生成促進結直腸癌肝轉移的新機制
2025-06-13
近日，北京堯景基因技術有限公司鐘輝研究員聯合廣西醫科大學附屬腫瘤醫院吳飛翔主任醫師、軍事醫學研究院魏從文研究員、遼寧省腫瘤醫院張睿主任醫師、首都兒科研究所袁靜教授等團隊在Molecular Cancer（影響因子27.7）雜志上發表題為“GP73-dependent regulation of exosome biogenesis promotes colorectal cancer liver metastasis”的重磅文章。
結直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，發病率受年齡、飲食、遺傳等多因素影響。盡管亞洲國家不如歐美國家結直腸癌發病率高，但亞洲國家增速顯著，中國結直腸癌發病率位列惡性腫瘤第2-3位，年均增長約3.9%，可能與飲食西化、久坐習慣相關。所以研究結直腸癌肝轉移相關機制，并開發針對性治療手段顯得十分迫切。
既往研究發現結直腸癌肝轉移是導致癌癥相關死亡的主要原因，但是肝臟如何影響支持結直腸癌肝轉移的細胞間通訊研究的尚未清晰。本研究表明肝臟中的高爾基體蛋白73（GP73）參與調控外泌體的生成進而促進結直腸癌的肝轉移。
通過臨床樣本分析，研究者對比了健康人群、無肝轉移CRC患者（CRNLM）和肝轉移CRC患者（CRLM）的血清GP73水平，臨床數據顯示CRLM患者血清GP73水平顯著高于CRNLM患者和健康人。肝臟GP73高表達顯著增加肝轉移灶的數量和大小。機制方面，研究發現GP73高表達能夠提高肝臟的外泌體產量。GP73通過保守的膽固醇識別基序（CRAC和CARC）結合膽固醇，增加MVB內膽固醇含量，促進MVB數量和外泌體生成。敲除GP73或突變其膽固醇結合域后，外泌體釋放顯著減少。
進一步通過蛋白質組學篩選出GP73高表達的肝細胞外泌體中富含神經元導航蛋白2（NAV2），其可通過循化系統增強結腸癌的遷移和侵襲能力，而敲低NAV2則削弱這一作用。在高脂飲食和高果糖飲食誘導的肥胖小鼠模型中， GP73表達顯著升高，肝轉移發生率增加，而使用GP73中和抗體或siGP73敲低GP73后結腸癌肝轉移明顯減少。
該研究首次揭示GP73通過調控外泌體生成促進結直腸癌肝轉移的機制：GP73結合膽固醇重塑肝細胞外泌體蛋白組，生成富含NAV2的外泌體，通過NAV2傳遞促進癌細胞侵襲。同時發現GP73在MASLD中是肝轉移的關鍵驅動因素，阻斷GP73可有效抑制腫瘤轉移。這一成果不僅闡明了肝-結腸癌腫瘤細胞通訊的新機制，也為直腸癌肝轉移提供了潛在治療靶點，尤其為代謝異常患者的精準治療開辟了新方向。未來，針對GP73及其通路的干預策略有望成為抗直腸癌肝轉移的有效方式。
北京堯景基因技術有限公司鐘輝研究員、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院吳飛翔主任醫師、軍事醫學研究院魏從文研究員、遼寧省腫瘤醫院張睿主任醫師、首都兒科研究所袁靜教授等為論文的共同通訊作者，軍事醫學研究院黃麟飛助理研究員、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院韋猛主治醫師、軍事醫學研究院李輝龍博士、首都醫科大學附屬北京友誼醫院于明鑫博士、軍事醫學研究院萬祿明副研究員和趙汝舟助理研究員為論文的共同第一作者。
關于堯景基因：
北京堯景基因建立了多個全球首創和同類最佳的，具備差異化全球競爭優勢的產品管線。管線適應癥涵蓋了罕見病及大規模的慢病人群，涉及代謝和心血管疾病、免疫介導性疾病、神經系統疾病等多個領域。堯景基因致力于開發新一代小核酸藥物，力爭成為全球慢病和罕見病防治的領軍者。
熱景生物官微報道：六發頂刊！IF=27.7，首次揭示GP73調控肝臟外泌體生成促進結直腸癌肝轉移的新機制
