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2024-11-28
西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine）的研究人員發現了一種卵巢癌腫瘤操縱其環境來抵抗免疫治療的方法，并確定了一種可以克服這種耐藥性的藥物靶點。
這項研究發表在10月30日的《細胞》在線期刊上，使用了尖端的空間基因組技術和臨床前動物模型，并使用卵巢癌患者的腫瘤標本進一步驗證了這一發現。
研究人員發現，卵巢癌細胞會產生一種名為白介素-4 （IL-4）的分子，這種分子通常與哮喘和皮膚狀況濕疹（也稱為特應性皮炎）有關。研究繼續發現，癌細胞利用IL-4創造了一個保護環境，將殺傷免疫細胞拒之門外，使腫瘤對免疫治療產生抗藥性。一種阻斷IL-4活性的藥物dupilumab已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準，并已用于治療哮喘和濕疹。這項新的研究表明，dupilumab或類似的藥物可以重新用于增強卵巢癌的免疫治療。
卵巢癌是最致命的癌癥之一；50%的病人在確診后的五年內死亡。雖然免疫治療藥物，如pembrolizumab，靶向PD-1分子，已經證明在治療黑色素瘤和肺癌方面有效，但它們并沒有顯著提高卵巢癌的生存率。部分原因是卵巢腫瘤的突變較少，這使得免疫系統更難識別它們。此外，研究表明，這些腫瘤可能通過制造屏障來阻止免疫細胞浸潤其邊界，從而抵抗免疫治療。研究人員說，關鍵的問題是：腫瘤是如何建立這些保護環境的？
為了解決這個問題，由免疫學和免疫療法助理教授Alessia Baccarini博士和伊坎西奈山伊坎基因組學研究所所長Brian D. Brown博士領導的研究小組使用了一種名為Perturb-map的新型基因組學技術。Perturb-map通過結合最先進的空間成像技術，增強了傳統的基因編輯CRISPR篩選——數百個基因同時被“干擾”。這使得每個基因在控制腫瘤環境中的作用得以闡明。他們的實驗表明，從卵巢癌細胞中去除IL-4基因會使腫瘤對抗pd -1治療敏感。
“令人驚訝的是，即使在含有產生il -4的癌細胞的腫瘤中混合，缺乏il -4的癌細胞也被免疫系統消除，這種現象稱為腫瘤內異質性，這也有助于癌癥的耐藥性，”Brown博士說，他是西奈山基因工程教授和該研究的高級作者。
另外的臨床前研究表明，卵巢癌使用IL-4將巨噬細胞（一種免疫細胞）編程為癌細胞的保護器。il -4編程巨噬細胞阻止T細胞殺死癌細胞。然而，當IL-4被阻斷時，癌細胞周圍的局部環境發生了變化，這使得惡性細胞容易被免疫系統消滅。
為了進一步驗證他們的發現，研究小組檢查了人類卵巢腫瘤切除標本，發現患者的癌細胞也產生了IL-4。此外，對來自患者腫瘤的單細胞RNA測序數據的分析顯示，巨噬細胞顯示出強烈的IL-4信號，這表明IL-4在人類卵巢癌中起著類似的作用，可能是患者沒有從免疫治療中獲益的原因之一。
“卵巢癌幾乎被認為對現有的免疫療法沒有反應，所以對我們來說，通過阻斷這種分子，IL-4，改變腫瘤的微環境，我們可以使這些難以治療的腫瘤更容易治療，這讓我們感到非常震驚。這進一步證明，針對腫瘤附近，而不僅僅是癌細胞，可能是有益的。”
雖然這些發現令人鼓舞，但研究人員強調，臨床試驗對于確定靶向IL-4是否能提高患者的預后至關重要。鑒于dupilumab已經被fda批準用于哮喘和濕疹，有可能與免疫療法一起進行快速臨床試驗，以提高卵巢癌患者的生存率。西奈山醫院早期試驗部門主任Thomas Marron博士，Brown和Baccarini公司已經進行了一項臨床研究，以測試dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗pd -1免疫治療，并且一些患者已經顯示出有益的反應。
Baccarini博士說：“卵巢癌是一種很難早期發現的疾病，一旦診斷出來，通常就太晚了。我很興奮，這些發現可能會改變病人的生活。IL-4途徑已經成為濕疹等疾病的靶點，我希望如果我們將其用于卵巢癌，我們可以幫助婦女面對這種可怕的疾病。”
參考文獻：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance
