400-815-1117
2024-09-27
雙特異性和多特異性抗體
在過去的二十年里，設計用于同時結合兩種抗原或表位的雙特異性抗體的研究取得了巨大進展。由于蛋白質工程技術的進步和大量的臨床前研究工作，雙特異性抗體還在不斷開發和優化，以提高其療效和減輕毒性。到目前為止，這些藥物中有200多種，其中大多數是雙特異性免疫細胞接合劑（TCE）。
具體來說，靶向T細胞、自然殺傷（NK）細胞或巨噬細胞-粒細胞上表達的抗原的雙特異性抗體，如CD3、CD16（FcγRIIIa）或CD64/SIRPα，能夠使潛在的各種免疫效應細胞選擇性地轉向腫瘤特異性靶抗原。而設計用于靶向一種以上腫瘤特異性細胞表面抗原的雙特異性或多特異性抗體能夠更精確地區分惡性細胞和非惡性細胞，并可能比單克隆抗體更能提高治療活性。
最新綜述
在這篇綜述中，德國維爾茨堡大學醫院Maria-Elisabeth Goebeler等人討論了雙特異性抗體在癌癥患者中的作用，包括歷史和發展，以及創新的靶向策略、臨床應用和不良事件。此外，作者還討論了新的替代雙特異性抗體構建體，例如那些靶向腫瘤細胞或位于腫瘤微環境中的細胞表達的兩種抗原的構建體。最后，作者還介紹了這一快速發展領域的未來研究方向，包括創新的抗體工程策略，這有望使藥物遞送更有效、克服耐藥性，從而優化臨床結果。相關工作以“Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges”為題發表在Nature Reviews Clinical Oncology。
【文章要點】
作者在本文中首先介紹了雙特異性抗體的設計原則、靶標的選擇、TCE的臨床應用等。具體來說，雙特異性抗體能夠將免疫細胞募集到腫瘤附近，并使它們能夠在免疫抑制腫瘤微環境中茁壯成長，因為它們能夠克服各種抑制因子的影響，并提供能夠恢復抗腫瘤活性的刺激信號（圖1）。不僅如此，與靶向相同途徑之一的藥物的單一療法相比，同時靶向參與腫瘤進展的兩種或多種途徑的雙特異性抗體可能降低耐藥性和腫瘤進展的風險。因此，識別最合適的靶抗原是成功開發雙特異性抗體的主要挑戰，尤其是在實體瘤中，也是創造安全有效的臨床應用現成試劑的關鍵。目前，繼2014年批準blinatumomab用于復發和/或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者后，全球監管機構又批準了10種雙特異性抗體，另有200多種經過多樣化設計的雙特異性抗原抗體正處于臨床前或臨床開發階段（圖2）。
圖1 雙特異性抗體及其作用機制
圖2 截至2024年5月批準的雙特異性抗體的臨床試驗情況
作者在本文中也指出了雙特異性或多特異性抗體研究的重要方向。從臨床角度來看，在選擇最合適的靶結構和群體方面的進展可能很重要：這些知識將幫助我們了解應該處理哪種或哪種抗原，以消除與腫瘤生長、復發和/或轉移相關的細胞區室。TME的定向操作也很重要。在未來，消除源自腫瘤床中細胞的免疫抑制信號，甚至將免疫抑制信號轉化為免疫許可信號的可能性是非常有希望的。未來幾年的研究還可能集中在如何優化抗腫瘤免疫細胞的空間位置，以通過靶向操縱腫瘤附近的共刺激信號和細胞因子來優化其抗腫瘤活性（圖3）。
圖3 靶向信號通路、免疫檢查點或者細胞因子的雙特異性抗體
此外，還需要尋找最合適的生物標志物和讀出系統，從而制定最佳劑量、組合和時間表的指南，以確定哪些方案和劑量的可用藥物最有可能防止免疫逃避，同時使效應細胞能夠成功募集到腫瘤部位，而不會系統激活T細胞或引發其衰竭。而促使治療進行個性化也將引起相當大的研究興趣。生物信息學方法已經被用于預測單個HLA限制性肽抗原。對特定細胞表面分子或其組合的表達水平的組織學研究正在整合到這些算法中。
結論與展望
作者設想，基于靶向抗體的治療的未來在于使用涉及雙特異性和/或多特異性抗體和其他多功能構建體的智能、協同干預。這些制劑的模塊化結構和現代蛋白質工程方法創造的復雜技術有望為優化生物學可能性和臨床結果帶來更多機會。除了已知的抗原結合模塊外，還可以利用Fab或scFv結構域、VHH、僅VH、DARPins、表位結合肽和從頭產生的抗原互補結合物或配體模擬物。最后，對雙特異性抗體的治療益處和不良反應的精確臨床和生物學觀察預計將在未來幾年主導假設驅動的研究。
文章轉自：BioMed科技，點擊訪問微信鏈接：IF：78.8！Nature系列綜述： 面向腫瘤的雙特異性和多特異性抗體—機遇與挑戰
