卓越期刊發表 | AFP-L3%亞洲多個大規模隊列薈萃分析：肝癌診斷價值屢獲驗證
2024-03-27
引言：肝細胞癌(HCC)作為全球范圍內發病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一，尤其是在中國人群中負擔尤為沉重。鑒于其潛伏性強、進展快的特點，尋求有效的血清學診斷工具至關重要。近年來，甲胎蛋白(AFP)的糖基化異構體AFP-L3以及血清標志物組合模型如GALAD和C-GALAD Ⅱ在HCC的早期篩查與診斷中顯示出了重要價值。
? AFP-L3在肝癌早篩中的性能
2022年，湘雅醫院研究團隊在 Aging 雜志發表“Clinical utility of serum fucosylated fraction of alpha-fetoprotein in the diagnostic of hepatocellular carcinoma: a comprehensive analysis with large sample size”的薈萃分析。
通過對五個數據庫進行在線搜索，共納入34項研究(其中中國26項、日本4項、歐美4項)共計3498例肝癌和3934例對照進行薈萃分析，計算出AFP-L3%診斷肝癌的敏感度、特異性和AUC等指標，全面評估AFP-L3%在肝細胞癌診斷中的臨床應用價值。作者使用QUADAS-2工具來評估研究的偏倚風險和應用的適用性，以確保研究結果的可靠性和有效性。
根據研究結果，AFP-L3%對肝細胞癌(HCC)的診斷性能表現良好。綜合評估顯示，AFP-L3%的敏感度為0.70(95% CI：0.63–0.77)，特異性為0.91(95% CI：0.88–0.94)，AUC為0.90(95% CI：0.87–0.92)。陽性似然比(PLR)為7.8(95% CI：5.7–10.7)，陰性似然比(NLR)為0.33(95% CI：0.26–0.41)，診斷比值比(DOR)為24(95% CI：16–37)。
此外亞洲人群的研究顯示更高的敏感度和特異性—AFP-L3的敏感度為0.79(95% CI：0.75–0.82)，特異性為0.89(95% CI：0.85–0.92)。
? GALAD模型性能
2023年，蘇州大學附屬第一醫院的蘇虹教授團隊在 Journal of Clinical Medicine 上發表文章“The Performance of GALAD Score for Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis”，評估GALAD模型在不同人群中區分HCC的整體診斷表現。
GALAD評分的計算方法是將性別、年齡、α-甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白亞型L3(AFP-L3)和脫-γ-羧基凝血酶原(DCP)3種檢測結果相結合進行計算評分。研究團隊在Web of Science、PubMed、Scopus、Ovid、Cochrane Library和Embase數據庫中搜索符合條件的研究。
截至2022年5月29日，研究團隊納入了15項原始研究(其中中國4項、歐美7項、國際多中心4項)，涉及19021名患者，其中4515例發展為肝癌。GALAD模型在檢測任何階段肝細胞癌(HCC)時具有出色的能力，其總敏感度為0.82，特異性為0.89，AUC為0.92。
對于識別巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)0/A期HCC，GALAD模型表現出良好的診斷準確性，敏感度為0.73，特異性為0.87。針對不同病因引發的肝癌，GALAD模型在乙肝、丙肝及非病毒性肝病相關的肝癌檢測中，其敏感度依次為0.76、0.86和0.87，特異性則為0.96、0.89和0.91。
值得注意的是，GALAD模型最初構建基于英國人群數據，歐美地區的肝癌主要由丙肝和非病毒性肝炎驅動，因此，在乙肝相關肝癌的檢測敏感度上略遜于丙肝和非病毒性肝炎，這一特性在西方國家(敏感度0.85，特異性0.88)和東亞地區(敏感度0.76，特異性0.91)的數據對比中得以體現。
總體來看，相比于單一標志物，GALAD模型顯著增強了肝癌的診斷效能，并在對全球各地病例尤其是早期HCC的診斷中，展示了優異的敏感度和特異性。
? C-GALAD Ⅱ模型的發展與驗證
為進一步提升GALAD模型在中國以乙肝感染者為背景的肝癌診斷的效能。解放軍總醫院第五醫學中心李伯安教授團隊等選取8個中心的3528例患者建立 C-GALAD Ⅱ模型(其中包括肝癌患者229例，慢性肝病患者2317例，健康對照982名)，并用佑安醫院288例樣本(包括肝癌患者84例，慢性肝病患者204例)作為外部獨立驗證的數據集。
該模型結合了性別、年齡、AFP、AFP-L3%、DCP、血小板計數和總膽紅素等多個血清指標，旨在更精確地預測個體罹患HCC的風險。
C-GALAD Ⅱ模型不僅保留了原有GALAD模型的優勢，還納入了更多影響因素，提升了對中國人群的適應性和診斷準確性。實證結果顯示，無論是內部測試集還是外部獨立驗證集，C-GALAD Ⅱ模型的ROC曲線下面積(AUC)高達0.954和0.943，敏感度分別為88.04%和89.29%，特異性分別為94.85%和90.2%，這些性能參數均優于其他已報道模型。
結論：綜合評估血清生物標志物AFP-L3、GALAD模型及C-GALAD Ⅱ模型在肝癌早期篩查與診斷中的性能，我們可以得出如下結論：
AFP-L3作為肝細胞癌（HCC）診斷中的一項重要血清標志物，其在肝癌早篩早診中展現出了良好的臨床應用價值，特別是在亞洲人群中，其敏感度和特異性優于全球平均值，表明在亞洲肝癌高發地區，AFP-L3檢測在早期發現HCC方面具有重要意義。
GALAD模型作為一項基于血清生物標志物組合的診斷工具，在全球范圍內的多種病因引起的肝癌診斷中，包括乙肝、丙肝以及非病毒性肝病所致的HCC，顯示了相對一致且出色的診斷效能。盡管在以乙肝為主要病因的中國肝癌患者中其性能有所受限，但總體而言，GALAD模型在區分HCC與非HCC患者時，特別是在識別早期和任何階段的HCC時，均體現了較單一血清標志物更強的診斷優勢。
針對中國國情和肝癌流行病學特點，C-GALAD Ⅱ模型在原有GALAD模型基礎上進行了優化升級，整合了性別、年齡、AFP、AFP-L3%、DCP、血小板計數和總膽紅素等多種血清指標，大幅度提升了對中國人群HCC風險預測的精確度和實用性。
實驗數據顯示，無論是在內部測試集還是外部獨立驗證集中，C-GALAD Ⅱ模型的敏感度、特異性及ROC曲線下面積（AUC）等關鍵性能指標均超越了既往已報道的同類模型，顯示出卓越的診斷性能。
綜上所述，血清生物標志物AFP-L3以及C-GALAD Ⅱ模型在肝癌早期篩查和診斷中扮演了至關重要的角色，它們不僅拓展了HCC早期預警和診斷的手段，也為未來制定更為精準的肝癌防治策略提供了強有力的支持，促進了肝癌早期篩查水平的持續進步。
參考文獻：
[1] Liu A, Li Y, Shen L, et al. Clinical utility of serum fucosylated fraction of alpha-fetoprotein in the diagnostic of hepatocellular carcinoma: a comprehensive analysis with large sample size[J]. Aging (Albany NY), 2022, 14(6): 2645.
[2] Guan M C, Zhang S Y, Ding Q, et al. The performance of GALAD score for diagnosing hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases: A systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Clinical Medicine, 2023, 12(3): 949.
[3] 李鴻江,劉紹輝,易永祥,等.基于多中心數據的C-GALAD Ⅱ肝癌血清學預測模型開發與驗證[J].中華檢驗醫學雜志, 2022, 45(11):7.DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20220315-00150.
