《脂蛋白相關的磷脂酶A2臨床應用中國專家建議》總覽
2020-03-16
在 10 月 30 日北京召開的第二十六屆長城國際心臟病學會議上，《脂蛋白相關磷脂酶 A2 臨床應用中國專家建議》發布。胡大一教授、李建軍教授、康熙雄教授、孫藝紅教授、張真路教授和鄢盛愷教授出席新聞發布會。
動脈粥樣硬化性心血管疾病是首要致死和致殘原因。目前，國內外指南均建議采用傳統危險因素為基礎的模型預測動脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長期風險。但是，傳統危險因素仍然存在不足，例如危險因素相同的個體發生心血管病事件風險存在差異，某些不具備傳統危險因素的患者仍然發生心血管病事件，接受足量他汀治療的患者仍有殘留風險等。生物標志物被認為是傳統危險評估的重要補充手段。
與C-反應蛋白（CRP）不同，脂蛋白相關的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是具有血管特異性的炎癥標志物，研究發現Lp-PLA2為冠心病和缺血性卒中的獨立危險因素。新近美國FDA批準其用于預測冠心病和缺血性卒中風險。
這次長城五洲國際心血管病會上發布了《脂蛋白相關磷脂酶 A2 臨床應用中國專家建議》，對Lp-PLA2的臨床使用進行了詳細的介紹，現總結要點如下：
1.Lp-PLA2的生物學特性
Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，也被稱為是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管內膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌。動脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達上調，并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細胞中強表達。
2. Lp-PLA2的臨床檢測
2.1 Lp-PLA2測定方法
臨床上推薦測定血清Lp-PLA2質量，目前已有可供臨床檢測使用的商品化試劑盒。主要采用有發光免疫測定和酶聯免疫吸附試驗，前者以上轉發光免疫分析為代表，具有操作簡單、結果穩定、重復性好等特點；后者以PLAC法為代表，操作略顯復雜，影響因素多，但作為高通量檢測，可滿足大樣本檢測需求。
2.2 Lp-PLA2的參考區間
Lp-PLA2水平受性別和種族影響。女性低于男性，可能與雌激素有關，正在接受激素替代治療的女性Lp-PLA2水平較低，但其差別尚不足以影響參考區間。國外建議Lp-PLA2<200 ng/mL為正常水平，200-223 ng/mL為中度升高，≥223 ng/mL為升高。國內研究提示Lp-PLA2水平<175 ng/mL 為正常，如大于175 ng/mL提示心血管事件風險增加。
建議各實驗室應建立自己的參考區間。
3 Lp-PLA2與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的證據
研究提示隨Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中風險增加，尤其是老年人和無癥狀的動脈粥樣硬化疾病人群。32項前瞻性研究包括79036患者的薈萃分析納入了無血管性疾病、穩定性血管疾病和急性血管疾病30天的患者［11］，結果Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線性對數相關。
3.1無癥狀高危人群
Lp-PLA2對不同性別預測冠心病的價值不同。可能雌激素替代治療相關。Lp-PLA2水平可預測健康中年人群冠心病的風險。ARIC研究入選了12819例健康中年人，經過6年隨訪608例發生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對照組，Lp-PLA2最高四分數患者危險比為1.78。
Lp-PLA2是老年人冠心病風險的獨立預測因子。Rancho Bernardo研究對無冠心病史的1077 名老年社區居民隨訪16 年，與最低四分位數相比，較高Lp-PLA2 水平預測冠心病風險的危險比分別為1.66、1.80 和1.89。
調脂藥對Lp-PLA2影響最大，他汀類藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平。
3.2 穩定性冠心病
Lp-PLA2水平可預測冠心病患者心血管事件復發風險。PEACE研究入選了3766例穩定性冠心病患者，隨訪4.8年后，隨Lp-PLA2 水平升高，復合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建術、心絞痛住院或中風）發生率明顯升高。
Brilakis等研究中504例接受冠狀動脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關，且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發生率相關。
3.3急性冠脈綜合征
動脈粥樣硬化斑塊破裂是導致急性血栓事件的主要機制，Lp-PLA2是導致斑塊易損性增加的重要原因。
ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預后相關性研究結果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析發現急性期后30天測定的Lp-PLA2是獨立于LDL和CRP的預后指標。一項社區急性心肌梗死患者的研究提示急性期測定的Lp-PLA2與1年死亡率相關，提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響，而是血管炎癥的特異性指標。
NOMAS研究[29]連續檢測心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化，與hs-CRP上升的趨勢不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢（每年5%），由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml，Lp-PLA2含量受LDL-c水平的影響。
綜上所述，ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關性結果并非一致，可能與ACS事件后Lp-PLA2的動態變化有關。其他原因還包括：人種不同導致Lp-PLA2基因多態性差異；測定時間窗不同；測定方法不同；不同研究的基線Lp-PLA2水平差別較大。
4. Lp-PLA2與卒中的研究證據
Lp-PLA2水平與首次卒中風險相關。Rotterdam亞組研究入選1822例社區居民，平均隨訪6.4年，校正傳統危險因子和hs-CRP后，Lp-PLA2水平最高四分位數者的缺血性卒中風險為最低四分位數者的2倍。
此外，Lp-PLA2水平還可預測卒中復發的風險。急性缺血性卒中發生后Lp-PLA2水平急劇降低，由卒中前平均210 ng/ml下降到169.4ng/ml。如卒中后Lp-PLA2水平仍高，預示卒中復發和心血管事件風險增加。
因此，Lp-PLA2作為不穩定粥樣硬化斑塊的標志物，可能識別動脈粥樣硬化狹窄的機制導致的TIA和卒中事件，Lp-PLA2水平較高代表疾病復發風險較高。
5. 臨床應用建議
美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟協會（AHA ）2010無癥狀成人心血管風險評估指南[2]建議：可考慮對中等風險的無癥狀成人進行Lp-PLA2檢測以進一步評估心血管事件的風險（推薦級別Ⅱb）。
2013年ACCF/AHA心血管危險評估指南建議：無癥狀的一級預防患者，經過危險評估后仍然不能確定是否需要治療的患者可考慮采用新標志物評估。
2011年AHA/美國卒中協會卒中一級預防指南建議：檢測炎癥指標如hs-CRP或Lp-PLA2可以識別卒中高風險患者（推薦級別Ⅱb/B）。
歐洲心臟病學學會2012心血管疾病預防臨床實踐指南建議：急性動脈粥樣硬化血栓形成事件復發高風險患者可檢測Lp-PLA2以進一步評估復發風險（Ⅱb/B）。
基于上述研究證據和國際指南的建議，推薦以下人群可以檢測Lp-PLA2水平以預測心血管病事件風險：
（1）無癥狀高危人群的篩查：尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病中等危險的人群，在傳統危險因素評估的基礎上檢測Lp-PLA2以進一步評估未來心血管疾病的風險。
（2）已接受他汀治療且膽固醇控制較好的患者，Lp-PLA2水平可提高心血管病事件風險預測價值。
（3）發生急性血栓事件的患者，包括ACS和動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者，Lp-PLA2有助于遠期風險評估，如與hs-CRP聯合檢測可提高預測價值。
（本文根據脂蛋白相關的磷脂酶A2臨床應用中國專家建議）
